被波斯征服，并入波斯版图。尽管力量悬殊，但亚历山大善于从本质上看问题。他深知，波斯帝国虽国土辽阔，军队庞大，威名犹在，但其势已衰，内部四分五裂，皇帝大流士三世是个意志薄弱、缺智乏谋的平庸昏君。而马其顿王国气势正盛，锐不可当。亚历山大借助一举渡过赫勒斯滂海峡之余威，利用己方高昂的士气，一鼓作气，突破敌防线，首战告捷，彻底摧毁了波斯人的士气和抵抗的决心，开辟了向亚洲扩张的道路。不少城邦不战而降，甚至把亚历山大视为将他们从波斯人统治下解放出来的救星。

　　公元前333年秋，亚历山大又在伊苏斯城附近以其著名的“马其顿方阵”击败了不甘心初战失败的大流士三世。

　　公元前331年春，亚历山大率步兵4万和骑兵7千向美索不达米亚进军，在尼尼微附近的高加米拉展开了与波斯的最后一场大规模的决定性战斗。大流士三世经过精心准备，拥有骑兵4万、步兵20万、刀轮战车200辆和来自印度的战象15头，与亚历山大军队相比，具有绝对优势。但亚历山大与大流士三世斗智用谋，再次奇迹般的战胜了这位波斯皇帝。特别有趣的是，当仅有不到5万军队的亚历山大命令他的士兵为即将到来的战斗安卧休息、养精蓄锐之时，手握大军的大流士三世却因害怕夜袭令士兵彻夜不眠。波斯士兵全副武装，胆战心惊的整整站了一夜，个个无精打采，毫无斗志。次日，即公元前331年10月1日清晨，亚历山大率精神饱满、士气高昂之军进入战场，熟练的运用其机动灵活的“马其顿方阵”，最终战胜了强劲的对手。亚历山大乘胜东进，占领了东方最大的城市、古代东方的文化中心巴比伦，并为自己加了一个称号－－“巴比伦及世界四方之王”。此后，亚历山大又率兵从巴比伦出发，势如破竹地占领了波斯帝国的首都苏撤、波斯波利斯和矣克巴塔那等三座都城。大流士三世逃至北方的大夏，被大夏的总督比索斯杀死，弃尸于路旁。最终还是亚历山大在追赶途中发现了他的尸体，并将其送回波斯波利斯，厚葬于波斯皇陵墓。至此古波斯帝国及阿契美尼德王朝遂亡。马其顿军队征服了波斯的全部领土，一个横跨欧、亚、非三洲的亚历山大帝国建立起来。

　　公元前327年，亚历山大率军由里海以南地区继续东进，经安息（帕提亚）、阿里亚、德兰古亚那，北上翻越兴都库什山脉，到达巴克特里亚（大夏）和粟特。前325年侵入印度波拉伐斯王国，波拉伐斯王国虽不及波斯庞大，但在当地也算得上一个强国。国王波拉斯能征善战，手下有步兵30，000，骑兵4，000人，战车300辆

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